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    1. 徐彥輝團隊《Nature Communications》報道RNA聚合酶III轉錄終止機制

      發表時間:2021-10-22  |  閱讀次數:10次  |  字體大小 [ ]

       真核生物基因轉錄可分為起始,延伸和終止過程。其中終止過程涉及聚合酶減慢速度至停止,然后從基因組上解離。但相關研究比較有限,沒有明確的分子機制模型。

       2021年11月21日,我院徐彥輝團隊在Nature Communications雜志在線發表題為Structural insights into RNA polymerase III-mediated transcription termination through trapping poly-deoxythymidine的研究成果,報道RNA聚合酶III轉錄終止機制。

       該研究解析了3.6 ?分辨率的人源 Pol III轉錄終止前復合物(PTC)的三維結構,結合生化分析,揭示了Pol III獨特的轉錄終止機理。為研究轉錄終止打開了一個突破口并提供了研究的新思路。該工作是徐彥輝課題組前期人源Pol III延伸復合物結構研究的延續Cell Research,2021)

       RNA聚合酶Pol III負責轉錄合成tRNA、5S rRNA、U6 RNA等其他非編碼小RNA。Pol III是真核生物中組成最為復雜的聚合酶,包含17個亞基,可分為結構保守的催化核心模塊和外周調控模塊。臨床試驗證明,Pol III的突變和異常組裝會導致特雷徹·柯林斯綜合征、異染性腦白質營養不良、貝克威斯韋德曼氏癥等疾病的發生。Pol III轉錄的準確終止對基因的表達調控起著至關重要重要的作用,其失調可導致基因的異常轉錄。大量的研究表明,與Pol I和Pol II性對復雜的終止過程不同,Pol III終止是由DNA非模版鏈(non-template)上連續的4~7個脫氧胸腺嘧啶核苷(dT)介導的。然而Pol III如何特異識別poly-dT而造成轉錄停止,分子機制尚不清楚。

      人源RNA聚合酶III PTC的冷凍電鏡結構

       課題組巧妙利用DNA-RNA 雜交核酸鏈捕捉到Pol III PTC復合物。PTC結構展示了poly-dT結合在Pol III聚合酶的protrusion和lobe結構域之間的狹窄通道中。其中poly-dT上的甲基通過疏水作用被fork loop1(FL1)特異性識別,poly-dT上的磷酸通過氫鍵網絡結合在lobe上。這種雙性的緊密相互作用將lobe拉向protrusion,形成狹窄通道和阻礙非模版鏈遷移的門控系統。Poly-dT的結合也介導了活性中心fork loop2(FL2)的構象變化。在PTC復合物中,FL2穩定了轉錄叉(transcription fork)的模版鏈和非模版鏈,進一步阻止了轉錄過程中模版的遷移。

       上述結構分析展示了Pol III從轉錄延伸到終止的動態過程,通過對比Pol I和Pol II延伸復合物結構,揭示了Pol I和Pol II不能在poly-dT上終止的分子機理,提出“two-gates prevention”的Pol III特異的轉錄終止機制模型。

       復旦大學附屬腫瘤醫院侯海峰副研究員,博士生李妍,汪默,博士后劉愛軍為本文共同第一作者,徐彥輝研究員為通訊作者。復旦大學電鏡中心對上述研究的數據收集給予了重要支持。

      論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-26402-9


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